Khi đồng minh của Bukharin, Alexei Rykov, bị loại khỏi chức Chủ tịch Hội đồng Dân uỷ Nhân dân (tương đương thủ tướng) vào tháng 12 năm 1930, Molotov lên kế vị.

Ở chức vụ này, ông giám sát chương trình Tập thể hoá nông nghiệp của chế độ Stalin. Molotov đã thực hiện sách lược của Stalin bằng cách sử dụng một sự phối hợp vũ lực và tuyên truyền để dặt tắt sự kháng cự của người nông dân với tập thể hoá, gồm cả việc trục xuất hàng triệu người kulak (nông dân giàu, địa chủ) tới các trại lao động. Ông đã ký "Law of Spikelets" và đích thân lãnh đạo Uỷ ban Đặc biệt về Vận tải Ngũ cốc tại Ukraina, chiếm lấy số lượng được thông báo lên tới 4.2 triệu tấn ngũ cốc từ những người nông dân, trong một nạn đói ở mức độ rộng lớn (được biết tới ở Ukraina là Holodomor). Molotov cũng giám sát việc thực hiện Kế hoạch năm năm lần thứ nhất để công nghiệp hoá nhanh chóng.

Sergei Kirov, bí thư thành ủy Leningrad đã bị ám sát năm 1934 bởi thành viên của một tổ chức hoạt động chống Nhà nước Liên Xô, đây là một sự kiện lớn trong thời kỳ đó. Hiện một số nhà sử học (đáng chú ý là Edvard Radzinsky trong cuốn 'Stalin' của ông) tin rằng Stalin đã ra lệnh đáp trả, gây ra một cuộc khủng hoảng thứ hai, cuộc Đại thanh trừng. . Dù được tiến hành bởi các lãnh đạo cảnh sát mật của Stalin là Genrikh Yagoda, Nikolai Yezhov và Lavrenty Beria, Molotov cũng tham gia tích cực vào quá trình này. Stalin thường yêu cầu ông và các thành viên khác của bộ chính trị ký các lệnh tử hình các nạn nhân nổi tiếng, và Molotov luôn tuân lệnh mà không bao giờ có câu hỏi nào.[3] Không có bằng chứng về việc Molotov tìm cách hạn chế các cuộc bắt giữ hay thậm chí cứu các cá nhân, như một số lãnh đạo Xô viết khác từng làm. Trong thời kỳ này, ông đã đích thân thông qua các danh sách tài liệu 372 vụ xử bắn, nhiều hơn bất kỳ người nào khác, kể cả Stalin[4]

Dù có thiệt hại lớn về nhân mạng, Liên bang Xô viết dưới thời thủ tướng của Molotov đã có những bước tiến to lớn trong việc chấp nhận và áp dụng rộng rãi các kỹ thuật nông nghiệp và công nghiệp hiện đại (Xem kinh tế chỉ huy). Sản lượng công nghiệp Liên Xô trong thời kỳ này tăng rất nhanh, vươn lên dẫn đầu châu Âu và đứng thứ 2 thế giới. Bộ mặt xã hội cũng thay đổi với việc phổ cập giáo dục, thanh toán nạn mù chữ và cung cấp y tế miễn phí. Sự trỗi dậy của Adolf Hitler tại nước Đức Phát xít đã dẫn tới các nhu cầu lớn về phát triển ngành công nghiệp quân sự hiện đại, và Molotov và Dân uỷ phụ trách công nghiệp, Lazar Kaganovich, chủ yếu chịu trách nhiệm chỉ đạo việc này. Quả thực, chính ngành công nghiệp sản xuất vũ khí ở quy mô rất lớn đã cho phép Liên xô giành được ưu thế trong Thế chiến II. Tuy nhiên, những cuộc thanh lọc trong giới lãnh đạo Hồng quân, trong đó có sự tham gia của Molotov, đã làm suy yếu khả năng quốc phòng của Liên xô. Điều này ở một số mặt là nguyên nhân của những thất bại quân sự Liên Xô năm 1941 và 1942, chủ yếu bởi sự không sẵn sàng cho chiến tranh. Nó cũng dẫn tới việc làm tan rã tầng lớp nông dân và sự thay thế nó bằng nền nông nghiệp tập thể hoá để lại một nền sản xuất nông nghiệp không hiệu quả mà Liên xô chưa bao giờ vượt qua được.

Đến năm 1940, Molotov nói chung được coi là phó của Stalin và người kế nhiệm trong tương lai của ông ta, dù Molotov vẫn cẩn thận để không khuyến khích bất kỳ một đề xuất nào như vậy. Nhà báo Hoa Kỳ John Gunther đã viết vào năm 1938: "Molotov có một vầng trán đẹp, và có vẻ ngoài và hành động như một vị giáo sư y học Pháp - có trật tự, chính xác, mô phạm. Ông là... một con người của trí thông minh và ảnh hưởng hạng nhất. Molotov là một người ăn chay và một người kiêng rượu. Stalin trao cho ông thực hiện hầu hết các công việc bẩn thỉu".